代謝類疾病動物模型構建
一、肥胖與代謝綜合征模型
1. 飲食誘導肥胖（DIO）模型
動物：C57BL/6小鼠、SD大鼠（對高脂飲食敏感）
方法：
高脂飼料（HFD）：脂肪供能占比45-60%（標準飼料10%），持續喂養8-16周。
高糖高脂飲食（HSHF）：添加蔗糖（20-30%）+脂肪（30-40%）。
表型指標：
體重增長、脂肪組織重量（附睪/腎周脂肪）、空腹血糖、胰島素抵抗（HOMA-IR）、血脂（TG/TC）。
注意事項：
需設普通飼料對照組，避免品系差異（如BALB/c小鼠對HFD抵抗）。
2. 遺傳性肥胖模型
ob/ob小鼠（瘦素基因缺陷）：自發肥胖、高血糖、胰島素抵抗。
db/db小鼠（瘦素受體缺陷）：重度糖尿病伴胰島β細胞衰竭。
Zucker大鼠（fa/fa突變）：瘦素受體缺陷，伴高血壓和腎病。
二、糖尿病模型
1. 1型糖尿病（T1DM）模型
鏈脲佐菌素（STZ）誘導：
小鼠：多次低劑量注射（50 mg/kg，連續5天，腹腔注射）。
大鼠：單次高劑量（65 mg/kg，靜脈注射）。
檢測：血糖>16.7 mmol/L（持續3天）為造模成功。
自發模型：NOD小鼠（自身免疫破壞胰島β細胞）。
2. 2型糖尿病（T2DM）模型
高脂飲食+STZ聯合誘導（模擬胰島素抵抗+β細胞損傷）：
先喂HFD 8周誘導肥胖，再注射低劑量STZ（30-40 mg/kg）。
KK-Ay小鼠：自發肥胖、高胰島素血癥，伴胰島增生。
三、非酒精性脂肪肝（NAFLD/NASH）模型
1. 飲食誘導模型
MCD飼料（蛋氨酸-d堿缺乏）：
快速誘導肝脂肪變性和炎癥（4-8周），但體重下降。
WD飼料（西方飲食）：
高脂（40%）+高膽g醇（0.2%）+果糖飲水（15-30%），需6個月以上才能出現纖維化。
2. 化學誘導模型
CCL4注射（每周2次，腹腔注射）：
導致肝纖維化，但非特異性（需聯合高脂飲食模擬代謝背景）。
3. 遺傳模型
ob/ob小鼠：單純脂肪變性，無顯著炎癥。
MUP-uPA小鼠：人源化肝臟模型，可進展至NASH伴纖維化。
四、高尿酸血癥模型
1. 氧嗪酸鉀（PO）誘導
方法：
腹腔注射氧嗪酸鉀（250 mg/kg，每日1次，連續7天）抑制尿酸酶。
聯合酵母提取物（10 g/kg）提高嘌呤攝入。
檢測：血清尿酸（>100 μmol/L）、腎臟尿酸結晶（偏振光顯微鏡）。
2. 遺傳模型
Uox-KO小鼠（尿酸y化酶敲除）：自發高尿酸血癥，伴腎損傷。
五、動脈粥樣硬化模型
1. ApoE?/?或LDLR?/?小鼠
方法：高d固醇飼料（1.25%膽g醇，8-12周）。
檢測：主動脈斑塊（油紅O染色）、血清LDL-C水平。
2. 迷你豬模型
高脂飲食誘導，更接近人類血管病理，但成本高。
六、代謝類疾病動物模型構建選擇與驗證要點
| 疾病 | 推薦模型 | 造模周期 | 關鍵檢測指標 |
|---|---|---|---|
| 肥胖 | C57BL/6小鼠（HFD） | 8-12周 | 體重、脂肪重量、Leptin水平 |
| T2DM | db/db小鼠或HFD+STZ大鼠 | 4-8周 | OGTT、胰島素耐量試驗（ITT） |
| NAFLD/NASH | WD飼料喂養C57BL/6小鼠 | 24-30周 | 肝組織NAS評分、纖維化（天狼星紅染色） |
| 高尿酸血癥 | PO誘導小鼠 | 7天 | 血清尿酸、腎臟病理 |
| 動脈粥樣硬化 | ApoE?/?小鼠（高脂飼料） | 12周 | 主動脈斑塊面積、血脂譜 |
